Prof. Yusuf Yıldırım

NEDENLERİ & RİSK FAKTÖRLERİ

Vulva, kadın dış genital organının adıdır. Perinenin ön üçgeninde bulunur ve iç ve dış dudakları (labialar), vajina girişini, vestibüler glandları (Bartholin ve Skene) ve klitorisi içerir. Vulva kanseri (vulvar kanser) çoğunlukla labiaları etkiler (daha çok labia majora). Daha az sıklıkla da klitoris veya Bartholin bezlerinden kaynaklanabilir. Bu bölgelerdeki hücreler kontrolden çıkmaya başladığında vulvar kanserine dönüşebilir ve vücudun diğer bölgelerine yayılabilir.

Vulvadaki çoğu tümör deri ve eklerinden köken alır. Skuamöz hücreli karsinom, vulva kanserlerinin çoğunu (%90’dan fazlasını) oluşturan türdür. Keratinize (HPV ile ilişkili olmayan ve daha çok yaşlı kadınlarda görülen), basaloid ve warty (siğile benzeyen) olmak üzere temelde üç alt tipi vardır. Basaloid ve warty olanları non-keratinize olarak ele alınırsa bu durumda iki temel tipten söz edebiliriz. Vulvar melanomlar, vulvar kanserlerin yaklaşık %5’ini oluştururlar. Bunlar, genellikle iç dudaklarda ve klitoris bölgesinde yerleşen mukozal melanomlardır. Genel olarak agresif tümörlerdir. Adenokarsinom, vulvadaki bez hücrelerinden (çoğunlukla Bartholin bezindeki nadiren de derinin ter bezlerindeki) kaynaklanan ve vulvar kanserlerinin yaklaşık %3’ünü oluşturan türdür. Vulvada nadiren bazal hücreli karsinom ve sarkom da gelişebilir.

Vulva kanseri nadir görülen bir kanser türü olup tüm kadın kanserlerinin yaklaşık %0.5’ini oluşturur. Her 1000 kadından 3’ünde vulvar kanser gelişir. Daha çok menopoz sonrası dönemde görülür (olguların yarısı 70 yaşından sonra, ortalama yaş 65). Bununla birlikte yaş dağılımı geniştir ve çok genç yaşlarda da görülebilir. Son zamanlarda HPV enfeksiyonu yaygınlığının artmasına bağlı olarak 60 yaş öncesi vulvar kanser insidansında bir artış olmuştur.

Vulva kanseri için çeşitli risk faktörleri tanımlanmıştır, fakat diğer kanserlerde olduğu gibi bu kanserin de gelişim süreci tüm açıklığı ile bilinmez. Vulvar skuamoz hücreli karsinom vakalarının %50’ye yakını insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu nedeniyledir (HPV-bağımlı). HPV ile ilişkili skuamoz hücreli kanserler özellikle bazaloid ve warty tipedir. Bunlarda sıklıkla eşlik veya öncülük eden SIL (skuamoz intraepitelyal lezyon) alanları da bulunur. Genellikle daha genç ve sigara içen kadınlarda ortaya çıkarlar. HIV enfeksiyonu ve diğer tür immunsupresif durumlar da risk faktörüdür. Genellikle multifokal lezyon vardır ve vulvanın haricinde serviks, vajina ve anüste de LSIL (düşük dereceli SIL; diğer adıyla VIN1) veya HSIL (yüksek dereceli SIL; diğer adıyla usual VIN veya VIN2/3) bulunabilir. Vulvar skuamoz hücreli karsinom vakalarının kalan yarısı ise HPV enfeksiyonu ile bağlantılı olmayan (HPV-bağımsız) bir süreçte ortaya çıkar. Bu tümörler vulvar skuamoz kanserin keratinize alt tipinde olup genellikle ileri yaş kadınları etkiler. Daha çok liken skleroz ya da dVIN (diferansiye VIN) ile birliktelik gösterir. Keratinize alt tipte, HPV ilişkili vulvar kanserdekinin aksine, sıklıkla p53 tümör baskılayıcı genin mutasyonları vardır. Skuamoz hücreli kanserlerin aksine vulvar melanom ve adenokarsinomların nasıl geliştikleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Vulva kanseri için şu risk faktörlerinden söz edebiliriz:

• İleri yaş – Vulva kanseri, 50 yaşın altında nadirdir.
• İnsan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu – Vulva kanserlerinin yarısından fazlası (özellikle genç kadınlarda görülen vulvar kanserler) yüksek riskli HPV türleri (HPV 16, 18, 26*, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 53*, 56, 58, 59, 66*, 68, 70*, 73*, 82) ile bağlantılıdır. Vulvar HPV enfeksiyonu, kanser öncesi değişiklikler veya kanser gelişene kadar hiçbir belirti vermeyebilir.
• Genital siğil veya anormal Pap-smear öyküsü
• Multipl seksüel partner (çok eşlilik)
• Sigara içmek
• Servikal (veya vajinal) prekanser/kanser öyküsü
• Vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN) – Vulvanın skuamöz hücreli karsinomu yıllar içinde yavaş yavaş oluşur. Genellikle önce kanser öncesi değişiklikler ortaya çıkar ve birkaç yıl sürebilir. Bu kanser öncesi durum için en sık kullanılan tıbbi terim vulvar intraepitelyal neoplazidir (VIN). Günümüzde ise kanser öncüsü hücresel değişiklikler LSIL (VIN1’e karşılık gelen), HSIL (VIN2/3 veya diğer bir adıyla olağan/usual VIN’e karşılık gelen) ve dVIN (diferansiye VIN) olarak sınıflandırılmaktadır. Bunlardan LSIL (VIN1) ve HSIL (VIN2/3 veya usual VIN) HPV ile ilişkili iken, dVIN’de persistan HPV enfeksiyonu çok nadirdir (%2’den az). Bunlardan dVIN, kansere progresyon açısından en yüksek riske sahiptir.
• İmmun yetmezlik/supresyon
• Liken skleroz – Genetik, otoimmün ve hormonal faktörlerin rol oynadığı bir hastalıktır. Vulva derisinin çok ince ve kaşıntılı olmasına neden olur. Genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkar. Vulva kanseri riski hafif artmış gibi görünmektedir (liken skleroz olgularının yaklaşık %3'ünde vulva kanseri gelişir).
• Melanom veya atipik benler – Vücudunun başka yerlerinde melanom veya displastik (atipik) benleri olan kadınların vulvada melanom geliştirme riski daha yüksektir.
• Ailede melanom öyküsü– Vulvar melanom riskinin artmasına neden olur.

BELİRTİLER, TANI & EVRELER

İnvaziv vulvar kanseri olan hemen hemen tüm kadınlarda şu semptomlardan bir ya da birkaçı bulunacaktır:

• Vulva üzerinde normalden farklı görünen bir alan – Skuamoz karsinom, çevresindeki normal deriden daha soluk veya daha koyu olabilir veya kırmızı/pembe görünebilir. Ya da deride kalınlaşma söz konusu olabilir. Çoğu vulvar melanom ise siyah veya koyu kahverengidir, ancak beyaz, pembe, kırmızı veya diğer renklerde de olabilir.
• Kitle/şişlik
• Ülser (açık yara)
• Kaşınma ve yanma – Görünür lezyon olmadan ısrarlı kaşıntı invaziv kanserden çok Vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN)’i işaret edebilir. VIN’i olan çoğu kadında semptom bulunmamakla birlikte en sık semptom geçmeyen veya iyileşmeyen kaşıntıdır. Vulva derisinin görünümünde de değişiklikler olabilir. VIN alanı genellikle etrafındaki normal deriden daha kalın ve açıktır. Bununla birlikte, etraf deriye göre daha koyu ya da kırmızı veya pembe de görünebilir.
• Ağrı, sızı veya hassasiyet
• Kızarıklık ve pullanma – Paget hastalığında
• Kasık bölgesinde şişlik ya da yara – Görünen veya elle hissedilen 
• Kanama veya akıntı
• Benlerdeki değişiklikler

Doktorunuz, vulva kanseri tanısı için ilk adım olarak pelvik muayene de dahil olmak üzere sizi fiziksel olarak muayene edecektir. Bazı durumlarda anestezi altında ayrıntılı pelvik muayeneye ihtiyaç duyabilir. Ardından kesin tanı için biyopsiye ve tanı kesinleştiğinde ise hastalığın yaygınlığını anlamak (evreleme) için çeşitli testlere başvurulur.

• Biyopsi – Kanserin var olduğundan emin olmanın tek yolu biyopsi yapılmasıdır.
• Görüntüleme testleri – BT taraması, MRI ve PET/CT taramasını en sık kullanılan testlerdir. 
• Sistoskopi – Vulva kanserinin mesaneye ilerlediğinden şüphe edilen durumlarda uygulanır.
• Proktoskopi (rektoskopi) – Kanserin rektuma ilerlediğinden şüphe edildiğinde uygulanır.

Vulva kanseri en çok lenf yoluyla yayılır ve ortalama üçte bir olguda kasık lenf bezi tutulumu vardır. Bölgesel lenf bezleri; süperfisiyal inguinal lenf bezleri, derin inguinal (femoral) lenf bezleri ve pelvik lenf bezlerini (eksternal iliak, obturator, internal iliak ve kommun iliak lenf bezleri) içerir. İnguinofemoral lenf bezi metastazı olmadıkça pelvik lenf bezleri hemen hemen hiçbir zaman pozitif olmaz.

FIGO/TNM evreleme sistemi (en son 2021'de güncellenen)'ne göre melanom dışı vulva kanseri evreleri şu şekildedir:

• Evre I – Tümör vulva veya perinede sınırlı; lenf düğümü metastazı yok. İki alt evresi vardır: Evre IA (Lezyon boyutu ≤ 2cm ve stromal invazyon <1mm), Evre IB (Lezyon boyutu >2cm -veya- stromal invazyon >1mm)
• Evre II – Üretranın 1/3 alt kısmına, vajinanın 1/3 alt kısmına, anüsün 1/3 alt kısmına kadar uzanan herhangi bir boyuttaki tümör; lenf düğümü metastazı yok
• Evre III – Bitişik perineal yapıların üst kısmına (üretranın 2/3 üst kısmına, vajinanın 2/3 üst kısmına, mesane mukozasına, rektal mukozaya) uzanan herhangi bir boyuttaki tümör -veya- herhangi bir sayıda fikse ya da ülsere olmayan pozitif bölgesel (inguinofemoral) düğümleri. Üç alt evresi vardır: Evre IIIA, Evre IIIB, Evre IIIC
• Evre IV – Kemiğe fikse herhangi bir boyuttaki tümör -veya- fikse ya da ülsere inguinofemoral lenf nodları -veya- uzak metastaz. İki alt evresi vardır: Evre IVA, Evre IVB (uzak metastaz)

Vulvar melanomlarda ise başka (Clark, Breslow, TNM vb.) evreleme sistemleri kullanılır. Bunlar arasında en yaygın kullanılanı Chung tarafından mukozal melanomlar için modifiye edilen Clark skalası olup bu sistemde tümörün derinliğine göre 5 düzey tanımlanmaktadır. Chung’s (modifiye Clark) sınıflaması:

• Level I – Tümör yüzey epitelinde sınırlıdır (“orjinal Clark Level I” ile aynı)
• Level II – Tümör bazal membranı penetre etmiştir ve invazyon derinliği ≤1 mm’dir
• Level III – Tümor 1-2 mm derinliğe invaze
• Level IV – Tümör >2 mm derinliğe invaze, fakat subkutanöz (ciltaltı) yağ dokusuna ulaşmamış
• Level V – Tümör subkutanöz yağ dokusunu penetre etmiştir (“orjinal Clark Level V” ile aynı)

TEDAVİ & SONUÇLAR

Vulva kanserinin tedavisi, özellikle son 30 yılda önemli modifikasyonlar geçirmiştir. Tedavi seçiminde tümörün evresi, vulvadaki yeri ve tipi yanı sıra hastanın yaşı, cinsel aktif olup olmaması ve genel sağlık durumu gibi birçok faktör etkili olur.

Evre IA (Mikroinvaziv) Vulva Kanserinde Tedavi

Başka kanser alanı veya VIN yoksa kanser, etrafındaki 1-2 cm'lik normal cilt dokusu ile birlikte ve belli bir derinlikte olacak şekilde cerrahi olarak çıkarılır (radikal lokal eksizyon). Lenf düğümü diseksiyonuna gerek yoktur.

Evre IB-II (Erken) Vulva Kanserinde Tedavi

Evre IB-II kanserler için tedavi, tümörün boyutuna bağlı olarak parsiyel ya da total radikal vulvektomi ve kasık lenf düğümü diseksiyonunu içerir. Lenf düğümü diseksiyonu primer tümörün vulvadaki yerine göre tek taraflı ya da iki taraflı olabilir. Uygun vakalarda komplet lenf nodu diseksiyonu yerine sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) de uygulanabilir.

Evre IB ve operabl Evre II olgularda cerrahi (radikal lokal eksizyon & kasık lenf diseksiyonu vea SLNB) sonrası adjuvant radyoterapi (+/- kemoterapi) gereken olgular şunlardır:

• İki veya daha fazla lenf bezinde mikrometastaz (<5mm)
• En az bir lenf bezinde makrometastaz (≥5 mm)
• Metastatik lenf bezinde ekstrakapsüler yayılım
• Yakın (<5 mm) cerrahi sınır
• İnvazyon derinliği veya tümör kalınlığı >5mm

Lenf bezi tutulumundan dolayı radyoterapi verilecek hastalarda bu pelvik lenf bezlerini içerecek şekilde uygulanır.

Radyasyon tedavisi, ameliyat olacak kadar sağlıklı olmayan kadınlar için ana tedavi olarak da (kemoterapi ile birlikte veya kemoterapi olmadan) kullanılabilir.

Evre III-IVA (Lokal İleri) Vulva Kanserinde Tedavi

Tedavi, hastalığın lokalizasyonuna ve yaygınlığına göre değişmekle birlikte genellikle multi-modal yaklaşım (cerrahi, radyoterapi ve kemoterapinin birleştirilmesi) kullanılır. Seçenekler:

• Parsiyel ya da total radikal vulvektomi ve lenf düğümlerinin çıkarılması – Komşu organ ve yapılara bir yayılım olmadan sadece kasık lenf bezi metastazı bulunan kanserler genellikle radikal vulvektomi ve kasık lenf düğümlerinin çıkarılması (iki taraflı) ile tedavi edilebilir. Komşu yapılara sınırlı yayılım olduğunda da cerrahinin vulva fazı (radikal vulvektomi) ilgili yapıların eksizyonunu da sağlayacak şekilde genişletilerek benzer bir yaklaşımda bulunulabilir. Bunu radyasyon tedavisi takip eder (kemoterapi ile veya kemoterapi olmadan).
• Neoadjuvant radyasyon (kemolu veya kemosuz) ve ardından cerrahi – Bu strateji, genellikle vajina, üretra ve anüs gibi normal yapıları koruyabilmek ve cerrahinin genişliğini (ve dolaysıyla da postoperatif komplikasyon riskini) azaltabilmek içindir.
• Pelvik egzenterasyon (ultraradikal cerrahi) – Bu seçenek nadiren kullanılır. Özellikle anorektal veya mesane fistülü varsa egzenterasyon düşünülebilir.
• Lenf nodu debulking’i – Bulky, fikse ya da ülsere lenf nodlarının çıkartılması amacıyla uygulanacak bir palyatif cerrahidir
• Primer kemoradyasyon – Cerrahi uygulanamayan olgular için.

Diğer tıbbi sorunlar nedeniyle ameliyat olamayan hastalarda primer radyokemoterapi ana tedavi olarak kullanılabilir. Bu durumda kasık bölgelerine radyasyon tedavisi uygulamadan önce iğne biyopsisi ile lenf bezi tutulumu konfirme edilebilir.

Evre IVB (Metastatik) Vulva Kanserinde Tedavi

Cerrahinin bu kanserleri iyileştirmesi beklenmez, ancak bağırsak veya mesane tıkanıklıkları gibi semptomların giderilmesinde yardımcı olabilir. Radyasyon, kanseri küçültmede ve semptomları iyileştirmede yardımcı olabilir. Kemoterapi de bir seçenek olabilir. Çoğu uzman, bu kadınların bir klinik araştırmaya katılmasını tavsiye eder.

Tekrarlayan Vulva Kanserinde Tedavi

Nüks lokal ise, kanseri ameliyatla veya kemoradyasyon tedavisi ve cerrahi kombinasyonları kullanarak tedavi etmek hala mümkün olabilir. Bazen tümörü küçültmek için kemoterapi ve/veya radyasyon tedavisi (neoadjuvant radyokemoterapi) kullanılabilir. Neoadjuvant radyokemoterapiyi takiben cerrahi, bir seçenek haline gelebilir.

Kanser cerrahi olarak çıkarılmaya elverişli değilse (unrezektabl) ya da uzak metastaz varsa, ağrı ve kanama gibi semptomları gidermek için (palyatif) radyokemoterapi veya kemoterapi verilebilir. Bu hastalar, yeni tedavilerin denendiği bir klinik araştırmaya katılmaya teşvik edilebilir.

Vulvar Melanom Tedavisi

Parsiyel radikal vulvektomi (radikal lokal eksizyon) tercih edilen tedavi şeklidir. Sağkalıma etkisi tartışmalı olmakla beraber lenf düğümlerinin çıkarılması da önerilir. Genç (<60) yaş, 1-2 mm tümör kalınlığı ve ülser yokluğu durumunda lenfadenektomi daha etkin bulunmuştur. SLNB, vulvar melanomlarda %15 yalancı negatif sonuç verdiğinden, bölgesel nüks olasılığını artıracağı gerekçesiyle günümüzde önerilmeyen bir yaklaşımdır. Bazı durumlarda radyasyon tedavisi, kemoterapi ve/veya immünoterapi (ör; Nivolumab) de kullanılabilir. İmmunoterapi opsiyonunun bulunup bulunmadığının ortaya konması için vulvar melanomlar c-kit ve BRAF mutasyonları açısından mutlaka test edilmelidir.

Vulvar Adenokarsinom Tedavisi

Bir Bartholin bezinin veya vulvar cilt ter bezlerinin invaziv bir adenokarsinomu varsa, birincil tümörün konumuna bağlı olarak tek veya iki taraflı kasık lenf düğümlerinin çıkarılmasıyla birlikte parsiyel radikal vulvektomi önerilir. İlerlemiş vulvar adenokarsinomu genellikle kemoterapi veya radyasyonla tedavi edilir.

Tedavi Başarısı & Prognoz

Vulva kanserinde 5 yıllık genel sağkalım %70 civarıdır. Hastalığın yaygınlığına göre baktığımızda:

• Lokalize hastalıkta (Evre I-II): %85 (Evre 1’de %90, Evre 2’de %80)
• Bölgesel olarak ilerlemiş hastalıkta (Evre III-IVA): %50
• Uzak metastaz durumunda (Evre IVB): %15

Bu oranlar vulvar skuamoz hücreli kanserler için verilen oranlardır. Melanom ve adenokarsinomlarda prognoz daha kötü olabilir. Melanomlarda lokal ya da uzak bölge geç nüksleri sıktır.

Vulvanın skuamoz hücreli karsinomunda dominant prognostik faktörler hastalığın evresi ve inguinal lenf bezlerinin durumudur. Lenf bezi tutulumunun olup olmaması, tutulan lenf bezi sayısı, lenf bezindeki metastazın çapı ve tutulan lenf bezinde ekstrakapsüler yayılım olup olmaması gibi kriterler önemlidir (ki bu kriterler aynı zamanda hastalığın evresini etkileyen kriterlerdir). Prognostik açıdan önem arzeden diğer başlıca faktörler ise invazyon derinliği (ya da tümör kalınlığı), tümör çapı, tümör diferansiasyonu (grade), lenfovasküler alan tutulumu (LVSI), marjin durumu (cerrahi sınırda ya da yakında invaziv tümör veya VIN bulunup bulunmaması) ve hastanın genel sağlık kondisyonu gibi görünmektedir. Bizim de içinde yer aldığımız ve yakın zamanda yapılan çok merkezli bir Avrupa çalışmasında (100 farklı merkez, 2453 hasta) şu faktörler rekürrens (nüks) ve sağkalım ile ilişkili bulunmuştur (Referans: Prognostic factors in patients with vulvar cancer: the VULCAN study. Int J Gynecol Cancer 2020; 30: 1285-1291):

• Evre
• Pozitif inguinal lenf nodu sayısı
• Adjuvant tedavi uygulanıp uygulanmaması
• Stromal invazyon derinliği
• Cerrahi sınır (margin) durumu
• Tedaviyi yapan merkezin volümü
• Hasta yaşı

Vulva kanseri ve vulva kanseri cerrahisi hakkında daha detaylı bilgi almak için güncel web sitemiz “oncosurgery.com.tr” adresini ziyaret edebilirsiniz.