Prof. Yusuf Yıldırım

NEDENLERİ & RİSK FAKTÖRLERİ

Mide kanseri, midedeki hücrelerin kötü huylu dönüşümü ve kontrolsüz çoğalması ile ortaya çıkar. Mide kanseri, midenin herhangi bir anatomik bölgesinde oluşabilir. En çok geliştiği yer küçük kurvatur, antrum bölgesidir. Mide kanserlerinin çoğu (yaklaşık %90-95) adenokarsinom tipindedir. Adenokanserler, midenin en iç tabakasındaki (mukoza) bez hücrelerinden gelişir. Spesifik tipte bir mide kanserinden söz edilmediği sürece, “mide kanseri” dendiğinde “mide adenokarsinomu” anlaşılır. Mide adenokarsinomları “papiller”, “tubuler”, “musinöz” ve “taşlı yüzük hüceli” histolojik tiplerde olabilir. Mide kanseri çoğunlukla yaşlıları etkiler ve tanı konulan hastaların %65’i 65 yaşın üzerindedir. Yaşam boyu mide kanseri gelişme riski erkeklerde yaklaşık %1 (1/96) ve kadınlardan yaklaşık %0.7 (1/152)’dir.

Mide kanseri için bilinen birçok risk faktörü vardır, ancak bu faktörlerin midedeki normal hücrelerin kanser hücrelerine dönüşmesini nasıl etkilediği tam olarak net değildir. Mide kanseri olma olasılığını artırdığı bilinen risk faktörleri şunlardır:

• İleri yaş 
• Erkek cinsiyet 
• Belli coğrafi bölgeler – Mide kanseri Afrika ve Kuzey Amerika’nın aksiye Doğu Asya, Doğu Avrupa ve Güney ve Orta Amerika'da daha yaygındır.
• Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonu – H pylori bakterisi ile enfeksiyon, özellikle midenin alt (distal) kısmındaki kanserlerin önemli bir nedeni gibi görünmektedir. H pylori enfeksiyonu ayrıca midenin bazı lenfoma tipleriyle de bağlantılı bulunmuştur. Buna rağmen, midelerinde bu bakteriyi taşıyan çoğu insan kansere yakalanmaz.
• Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu – Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyöz mononükleoz olarak bilinen bir hastalığa neden olur ve çoğu insan genellikle çocuk veya gençken bu enfeksiyona yakalanır. EBV, nazofaringeal kanser ve bazı lenfoma formlarıyla ilişkili gibi görünmektedir. Mide kanserli kişilerin yaklaşık %5-10’unda kanser hücrelerinde de bulunur, ancak virüsün gerçekten mide kanserine neden olup olmadığı henüz net değildir. EBV ile bağlantılı mide kanserleri daha yavaş büyüme ve yayılma eğilimindedir.
• Fazla kilolu veya obez olmak 
• Diyet – Tuzlanmış balık ve eti ve salamura sebzeler gibi tuzlanarak korunmuş gıdaları büyük oranda tüketen kişilerde mide kanseri riski artar. İşlenmiş, ızgara veya kömürde pişirilmiş etleri düzenli olarak yemek, kardiya dışı mide kanseri riskini artırıyor gibi görünmektedir. Meyve-sebze tüketiminin çok az olması da mide kanseri riskini muhtemelen artırmaktadır. Öte yandan, bol miktarda taze meyve ve çiğ sebze yemek (olasılıkla hücre DNA'sına zarar veren maddeleri bloke edebilen çeşitli antioksidan maddeler içerdiğinden) mide kanseri riskini azaltıyor gibi görünmektedir.
• Alkol kullanımı 
• Tütün kullanımı – Sigara içmek, özellikle kardiya bölgesi kanserleri için risk artırıcı bir faktördür.
• Önceki mide ameliyatı – Ülser gibi kanser dışı mide hastalıklarını tedavi etmek için midelerinin bir kısmı alınan kişilerde mide kanseri gelişme olasılığı daha yüksektir. Bunun nedeni, midenin daha az asit yapması ve bu da daha zararlı bakterilerin bulunmasına izin vermesi olabilir. Ameliyatlardan sonra safranın ince bağırsaktan mideye reflüsü (geri kaçması) de artmış riske katkıda bulunabilir. Bu kanserler tipik olarak ameliyattan yıllar sonra gelişir.
• Bazı mide polipleri – Hiperplastik ve enflamatuar poliplerin aksine adenomatöz polipler bazen kansere dönüşebilir.
• Pernisiyöz anemi – Midedeki bazı hücreler intrinsik faktör (IF) adı verilen bir madde üretir. IF, vücudun gıdalarla alınan B12 vitamininin bağırsaktan emilebilmesi için gerekli bir maddedir. Yeterli IF üretimi olmayan kişiler, vücudun yeni kırmızı kan hücreleri (eritrosit) yapma yeteneğini etkileyen ve başka sorunlara da neden olabilen B12 vitamini eksikliği yaşayabilir. Pernisiyöz anemi olarak adlandırılan bu durum, bazı otoimmün durumların yanı sıra mide ameliyatlarından da kaynaklanabilir. Pernisiyöz anemi olan kişilerde anemi ile birlikte mide kanseri riski artar.
• Menetrier hastalığı (hipertrofik gastropati) – Nadir görülen bir hastalık olan bu durumda mide iç tabakasının aşırı büyümesi midede büyük kıvrım ve katmanlara neden olur ve düşük mide asidi seviyelerine yol açar.
• Belirli meslekler – Kömür, metal ve kauçuk endüstrilerindeki işçilerin mide kanserine yakalanma riski daha yüksek gibi görünüyor.
• A grubu kana sahip olmak – Nedeni bilinmemektedir.
• Yaygın değişken immün yetmezlik (CVID) – CVID'li kişilerin mide lenfoması ve mide kanseri olma olasılığı normale göre daha yüksektir.
• Ailede mide kanseri öyküsü 
• Kalıtsal kanser sendromları – Bazı insanlar, mide kanseri risklerini artırabilecek gen mutasyonlarını ebeveynlerinden alır. Bu kalıtsal sendromlar, mide kanserlerinin yalnızca küçük bir yüzdesini (%2’sini) oluşturur. Bunlar: Herediter (kalıtsal) diffüz gastrik kanser (HDGC), Lynch sendromu (herediter non-polipozis kolorektal kanser veya HNPCC), Familyal (ailesel) adenomatöz polipozis (FAP), Gastrik adenom ve midenin proksimal polipozisi (GAPPS), Li-Fraumeni sendromu, Peutz-Jeghers sendromu (PJS).

BELİRTİLER, TANI & EVRELER

Çok erken bir evredeki mide kanseri de nadiren semptom verir. Bu nedenle mide kanseri taramasının rutin olmadığı ülkelerde çoğu mide kanseri, büyük boyutlara ulaşıp veya mide dışına yayılıp semptomlara neden olunca tanınır.

Midenin farklı bölümlerinde başlayan kanserler farklı semptomlara neden olabilmekle birlikte, genel olarak mide kanseri belirti ve semptomları (eğer kanser semptomatik hale gelmişse) şunları içerir:

• İştahsızlık
• İstemsiz kilo kaybı
• Karın ağrısı veya karında rahatsızlık hissi
• Çabuk doyma (küçük bir öğün yedikten sonra tok hissetme)
• Mide ekşimesi (reflü) veya hazımsızlık
• Bulantı ve/veya kusma (kanlı veya kansız)
• Karında şişlik veya sıvı birikmesi
• Dışkıda kan
• Yorgunluk, güçsüzlük (anemiye bağlı)
• Sarılık (kanser karaciğere yayılırsa)

Mide kanserinden şüpheleniliyorsa kesin tanı için muayene ve çeşitli testlere ihtiyaç duyulacaktır. Kanser saptandığında ise hastalığın yaygınlığı konusunda bilgi edinmek için ek testlere başvurulabilir.

• Fizik muayene 
• Endoskopi (Gastroskopi) 
• Biyopsi – Endoskopide anormal bir alan görülürse bunun kanser olup olmadığından emin olmanın tek yolu biyopsi yapmaktır. Bazı mide kanserleri mide duvarının derinliklerinde başlayabilir ve bu da standart endoskopi ile biyopsi yapılmasını zorlaştırabilir. Böyle bir şüphe varsa, Endoskopik Ultrason (EUS) rehberliğinde daha derin tabakalardan iğne ile biyopsi alınabilir. Biyopsi örneklerinin mikroskopta incelenmesi sonucunda mide kanseri bulunursa, tedaviyi yönlendirmek için biyopsi örnekleri üzerinde ek laboratuvar testleri yapılabilir. Bu testler: HER2 testi, PD-L1 testi, MSI veya MMR testi, Tümör Mutasyon Yükü (TMB), NTRK gen füzyonu: 
• Görüntüleme yöntemleri – Baryumlu grafi, Bilgisayarlı tomografi (BT), PET/CT taraması, Göğüs (akciğer) röntgeni, Manyetik rezonans görüntüleme (MRI), Endoskopik ultrason (EUS)
• Laparoskopi (LS) – Biyopsi tanısını takiben yapılan PET/CT taramasında uzak yayılım bulgusu saptanmamış olsa bile kapsamlı bir ameliyata girişmeden önce kanserin hala midede sınırlı olduğunu doğrulamak (ve böylece tümörü çıkarmak için ameliyat seçeneğinin kullanılabileceğini kesinleştirmek) için LS yapabilir. LS sırasında çeşitli bölgelerden biyopsi için doku örnekleri alınabilir. Eğer biyopsi yapılacak (tümör kuşkulu) bir alan görünmüyorsa karın içi serum fizyolojik (tuzlu su) ile yıkanıp (peritoneal yıkama) toplanan sıvı kanser hücreleri açısından mikroskopta incelenir (sitolojik inceleme).
• Diğer Testler – Mevcut kansızlık (anemi) nedenini araştırmak için gaita testi, sarılık varsa onun araştırılması için karaciğer fonksiyon testleri ve kapsamlı operasyona hazırlık için çeşitli testler (böbrek fonksiyon testler, kanama-pıhtılaşma testleri, EKG vb.) yapılabilir. 

Mide kanseri tedavisini planlarken klinik evreleme (cTNM) verilerine dayanarak hastalığı 4 grupta ele alırız. Bunlar:

• Erken mide kanseri (T1, N0-N3)
• Potansiyel olarak rezeke edilebilir lokal veya bölgesel mide kanseri (T2-T4b, N0-N3)
• Rezeke edilemeyen lokal veya bölgesel mide kanseri (rezeksiyona elverişsiz T2-T4b, N0-N3)
• Metastatik mide kanseri (M1)

Bu kategoriler size karmaşık gelebilir. Hastalığınızın evresi hakkında daha anlaşılır bilgi için doktorunuz ile konuşabilirsiniz.

TEDAVİ & SONUÇLAR

Erken Mide Kanseri’nde Tedavi

Lenf bezi durumundan bağımsız olarak kanser sadece midenin iç tabakalarındadır (mukoza veya submukozada) ve mide duvarının daha derin tabakalarına doğru büyümemiştir (muskularis propriayı penetre etmemiştir, eğer etmişse o ileri mide kanseri olarak tanımlanır). Bu tümörler genellikle midenin 1/3 distalinde ve küçük kurvaturda yer alırlar. Makroskopik olarak polipoid, yüksek, düz, basık ve çukur olmak üzere 5 farklı görünümde olabilir. Japonya’da mide kanserlerinin yaklaşık üçte biri erken gastrik kanserlerdir. Buna karşın Amerika ve Avrupa’da hastalığın bu aşamada saptanma oranları %10’u geçmez.

Erken mide kanseri, tipik olarak gastrektomi ve lenf düğümlerinin çıkartılması ile tedavi edilebilir. Ameliyat sonuçları tüm kanserin çıkarıldığını gösteriyorsa ve lenf bezi tutulumu da saptanmamışsa, kişi genellikle daha fazla tedaviye ihtiyaç duymadan yakından takip edilebilir. Tüm kanserin ortadan kaldırıldığı net değilse ya da nüks için yüksek risk faktörleri varsa, muhtemelen kemoterapi ve radyasyon önerilecektir. Tedaviyi takiben 5 ve 10 yıllık yaşam oranları sırasıyla yaklaşık %95 ve %75 olarak bildirilmektedir.

Bazı Evre 0 kanserler (Tis) endoskopik rezeksiyon ile tedavi edilebilir. Bu prosedürde boğazdan geçirilen bir endoskop aracılığıyla kanser ve mide duvarının bazı katmanları çıkarılır. Bu prosedür, mide kanserinin genellikle tarama sırasında erken tespit edildiği Japonya gibi ülkelerde daha sık yapılır. Batı toplumlarında ve Türkiye’de mide kanserine bu kadar erken rastlanması nadirdir, bu nedenle bu tedavi o kadar sık kullanılmamaktadır.

“Potansiyel Olarak Rezeke Edilebilir” Lokal veya Bölgesel Mide Kanseri’nde Tedavi

Bu kanserler mide duvarının daha derinliklerine doğru büyümüştür ve yakın organ ve yapıları da tutmuş olabilir (T2-T4b, N0-N3), ancak vücudun diğer bölgelerine yayıldıklarına dair herhangi bir işaret yoktur, bu nedenle ameliyatla onları çıkarmak bir seçenek olabilir. Klinik Evre 2A’ya kadar olan olgular küratif cerrahi şansına sahiptirler. Klinik Evre 2B-4A olgularda yapılan rezeksiyonlar büyük olasılıkla palyatif rezeksiyon amacına hizmet etmiş olacaktır.  

Doktorların vücuttaki kanserin gerçek boyutlarını bilmesi için, bu kanserlerin evrelendirilmesi için gerekli tüm testlerin ameliyattan önce doğru bir şekilde yapılması çok önemlidir. Eğer kanser çok uzağa yayılmışsa onu çıkarmaya çalışmak muhtemelen yardımcı olmayacaktır ve ameliyatın potansiyel faydaları dezavantajlardan daha ağır basmayacaktır. Operasyon kararını vermede BT ve PET taramaları gibi görüntüleme testlerinin yanı sıra, endoskopik ultrason (EUS) veya evreleme laparoskopisi gibi diğer testler yardımcı olabilir. Bu testler sonucunda hastalığın operabl (rezektabl) olduğuna kanaat getirilirse, bazı hastalar ilk tedavi olarak subtotal gastrektomi (midenin bir kısmının çıkarılması) veya total gastrektomi (midenin tamamının çıkarılması) ile tedavi edilebilir. Yakındaki (bölgesel) lenf düğümleri (ve muhtemelen yakındaki organların parçaları) da çıkarılır. Bazı hastalar ise önce kanseri küçültmek ve ameliyatı kolaylaştırmak için (neoadjuvant) kemoterapi veya kemoradyasyon tedavisi alabilir. Yani özetle bu grup hastaların tedavisine duruma göre “primer cerrahi” veya “neoadjuvant kemoterapiyi takiben cerrahi” ile başlanabilir. Ameliyattan sonra ise (adjuvant tedavi olarak), kalan kanser hücrelerini öldürmeye çalışmak için kemo (veya ameliyattan önce kullanılmadıysa kemoradyasyon) verilebilir.

“Rezeke Edilemeyen” Lokal veya Bölgesel Mide Kanseri’nde Tedavi

Bu kanserler vücudun uzak bölgelerine yayılmamıştır (M0), ancak yine de ameliyatla tamamen çıkarılamayacak (rezeke edilemez) durumdadır. Bariz uzak metastazın bulunduğu durumlar (ör; karaciğerde yaygın metastaz, karın dışı organlarda metastaz, Virchow nodülü vb) dışında inoperabilite kriterleri tartışmalı olmakla birlikte genellikle karında belirgin assit, yaygın peritoneal metastaz, göbek infiltrasyonu, Blummer raf bulgusu, karın içinde yaygın adenopati ve paraaortik lenf bezi tutulumu olan vakalar inoperabl olarak kabul edilir. Bunlar için birinci basamak tedavi seçenekleri arasında “tek başına kemoterapi”, “kemoterapi + immünoterapi”, “kemoterapi + immünoterapi + hedefe yönelik ilaç trastuzumab (kanser HER2-pozitif ise)” veya “kemoterapi + radyasyon tedavisi (kemoradyasyon)” yer alabilir. Tedaviden sonra kanserin evresi (yaygınlığı) yeniden değerlendirilir. Bu noktada BT ve PET taramaları gibi görüntüleme testlerinin yanı sıra endoskopik ultrason (EUS) veya evreleme laparoskopisi gibi başka testlere başvurulabilir.

Uygulanan bu ilk (neoadjuvant) tedavi ile kanser yeterince küçüldüyse, kanserin cerrahi olarak çıkarılması bu noktada bir seçenek olabilir. Bu, subtotal veya total gastrektomi şeklinde olabilir. Yakındaki lenf düğümleri (ve muhtemelen yakındaki bir kısım organlar ya da organ bölümleri) de çıkarılır. Neoadjuvant tedaviden sonra kanser hala rezektabl değilse, ileri tedavi, metastatik hastalığın tedavisine benzer şekilde, kanserin büyümesini mümkün olduğu kadar uzun süre kontrol etmeyi ve neden olduğu sorunları önlemeyi veya gidermeyi amaçlar. Bazen, kanser potansiyel olarak rezektabl olsa bile, kişi büyük bir ameliyat için yeterince sağlıklı olmayabilir veya hasta ameliyat olmak istemeyebilir. Bu durumda da tedavi, metastatik kanserin tedavisindeki yaklaşıma benzer olarak, kanser büyümesini mümkün olduğu kadar uzun süre kontrol etmeyi ve neden olduğu sorunları önlemeyi veya hafifletmeyi amaçlar.

Metastatik Mide Kanseri’nde Tedavi

Bu kanserler vücudun uzak bölgelerine yayılmıştır ve tedavi edilmesi çok zordur. Ancak yine de tedavi kanseri kontrol altında tutmaya ve neden olabileceği sorunları önlemeye veya hafifletmeye yardımcı olabilir. Kanserin büyümesini kontrol etmeyi amaçlayan tedavi, “tek başına kemoterapi”, “kemoterapi + immünoterapi” veya kişi yeterince sağlıklıysa “radyasyon tedavisi ile birlikte kemoterapi (kemoradyasyon)” şeklinde olabilir. Kanserleri “HER2-pozitif” olan kişiler için, hedefe yönelik tedavi ilacı trastuzumab kemoya eklenebilir (kemoterapi + trastuzumab), bu da kemoterapinin daha iyi çalışmasına yardımcı olabilir. Metastatik HER2-pozitif mide kanseri olan kişiler için başka bir seçenek de ilk tedavi olarak “kemo + trastuzumab + immünoterapi (pembrolizumab)” vermektir. Bir tür ilaç tedavisi işe yaramazsa, başka bir tür ilaç denenebilir. Ayrıca, klinik deneylerde test edilen yeni tedavilerin fayda sağlayabileceği düşüncesiyle hasta klinik araştırmaya dahil edilebilir.

Palyatif Cerrahi ve Endoskopik İşlemler

Rezeke edilemeyen lokal veya bölgesel hastalığı ya da metastatik hastalığı olan kişilerde gastrik baypas (veya daha az sıklıkla subtotal gastrektomi) gibi palyatif cerrahi türleri, bazı durumlarda mide ve/veya bağırsakların tıkanmasını önlemek veya kanamayı kontrol etmek için yardımcı olabilir. Bu tedaviler kanseri yok etmese veya küçültmese bile, genellikle ağrıyı, yeme güçlüğünü ve diğer semptomları hafifletmede faydalıdır.

Endoskopik prosedürler, özellikle ameliyat olamayan (veya istemeyen) kişilerde semptomları önlemeye veya hafifletmeye yardımcı olmak için de kullanılabilir. Örneğin, bir endoskoptan yönlendirilen lazer ışını, tümörün bazı kısımlarını yok ederek yiyeceğin mideden geçişini engellemesini ortadan kaldırabilir. Gerekirse, endoskopik yolla yemek borusu ve midenin birleştiği yere veya mide çıkışına (mide ve ince bağırsağın birleştiği yere) bir stent yerleştirilebilir ve bu, lümenin açık kalmasına yardımcı olarak yiyeceklerin geçişine izin verir.

Mide kanseri (ve tedavisi) genellikle yeme ile ilgili sorunlara yol açabilir ve yeterli beslenme için bazı insanlara bir beslenme tüpü yerleştirilmesi (feeding tube placement) gerekebilir. Sadece kısa bir süre için buna ihtiyaç duyulursa, burun ve boğazdan mide veya bağırsağa ince bir tüp geçirilebilir. Daha uzun süre besleme tüpüne ihtiyaç duyulursa, bir gastrostomi tüpü (G tüp) veya jejunostomi tüpü (J tüp) yerleştirmek için küçük bir cerrahi prosedür yapılabilir. Daha sonra sıvı beslenme doğrudan bu tüpe konulabilir.

Tedavi Başarısı ve Prognoz (sonuçlar)

Mide kanserinde en önemli prognostik faktör hastalığın TNM evresidir. Tüm evreler katıldığında genel 5 yıllık sağkalım oranı %33 civarındadır. Bu, lokalize (midede sınırlı) hastalıkta %70, bölgesel hastalıkta (komşu organ veya lenf bezi tutulumunda) %32 ve metastatik hastalıkta ise %6 civarındadır. T evre, N evre ve M evre arttıkça sağkalım oranları düşer. Diğer prognostik faktörler ise şunlardır:

• Histolojik tip (Lauren klasifikasyonu) ve grade
• Tümör çapı ve büyüme paterni
• İnvazyon derinliği (erken mide kanserinde)
• LVSI (erken mide kanserinde)
• Genomics (çeşitli mutasyonlar ve moleküler markerlar)
• Tümör yerleşim yeri
• Cerrahi sınırlar (erken gastrik kanserde en az 2 cm, geç kanserlerde ise en az 5 cm negatif cerrahi sınır sağlanmalıdır)
• Lenf diseksiyonunun genişliği
• Metastatik lenf nodu oranı (PNR: positive node ratio) (özellikle D1 diseksiyon yapılanlarda “N stage” yerine PNR’nin kullanılması stage migration’u önleyebilir)
• Peritoneal sitoloji
• Merkez ve cerrah deneyimi
• Nütrisyonel durum (kaşeksi, iştahsızlık ve >10 kg kayıp gibi faktörler kötü prognozla ilişkili olabilir)
• Tartışmalı faktörler: Serum tümör marker (Ca19.9, CEA ve Ca125) düzeyleri, yaş, cinsiyet, ırk, coğrafik bölge (Kadınlarda prognoz daha iyi. Siyah ırkta bu fark belirgin değil ama)

Mide kanseri ve mide kanseri cerrahisi hakkında daha detaylı bilgi almak için güncel web sitemiz “oncosurgery.com.tr” adresini ziyaret edebilirsiniz.