Prof. Yusuf Yıldırım

NEDENLERİ & RİSK FAKTÖRLERİ

Serviks (rahimağzı) kanseri, serviksi kaplayan epitel hücrelerinin anormal ve kontrolsüz çoğalması ile ortaya çıkar. Rahimağzı kanserinin en sık görülen türleri skuamöz hücreli karsinom (%85) ve adenokarsinomdur. Kanseröz değişime uğrayan servikal epitelyal hücreler çoğunlukla serviksin transformasyon (geçiş) bölgesindeki/hattındaki hücrelerdir. Bu hücreler aniden kansere dönüşmez. Önce yavaş yavaş “kanser öncüsü” (pre-kanseröz) olarak adlandırılan anormal değişiklikler (CIN, SIL veya displaz olarak adlandırılan) gelişir. Çoğu kadın için, kanser öncüsü hücreler herhangi bir tedavi olmaksızın kaybolacaktır. Bazı kadınlarda ise yıllar içerisinde gerçek (invaziv) kanserlere dönüşürler. Serviksin kanser öncüsü durumlarını uygun bir şekilde tedavi etmek, hemen hemen tüm rahim ağzı kanserlerini önleyebilir. Bu kanser türü gelişmiş ülkelerde üçüncü en sık görülen jinekolojik kanserdir ve yaşam boyu gelişme riski yaklaşık %0.6’dir. Fakat tarama ve aşılama programlarının yaygın ve etkin bir biçimde yürütülmediği gelişmekte olan ülkelerde sıklık ve mortalitesi daha fazladır. Serviks kanseri, en sık 35-44 yaş arası kadınlarda teşhis edilir ve ortalama tanı yaşı 50'dir. Daha önce düzenli olarak rahim ağzı kanseri taraması yaptıran kadınlarda 65 yaş sonrası nadiren görülür.

İnsan papilloma virüsleri (HPV), servikal neoplazi/kanser gelişiminde santral role sahip olup olguların %99.7’sinde pozitiftir. Sorumlu HPV tiplerinin %70’inden fazlası HPV16 ve 18’dir. HPV, p53 ve Rb gibi bazı tümör baskılayıcı genleri inhibe eden ve E6 ve E7 olarak bilinen iki proteine sahiptir. Bu inhibisyon, rahim ağzını kaplayan hücrelerin çok fazla büyümesine ve bazı durumlarda kansere yol açabilecek ek gen değişiklikleri geliştirmesine izin verebilir. Ancak rahim ağzı kanserinin tek nedeni HPV değildir. HPV'li kadınların çoğu rahim ağzı kanserine yakalanmaz ve sigara ve HIV enfeksiyonu gibi diğer risk faktörleri, HPV'ye maruz kalan kadınların rahim ağzı kanseri geliştirme olasılığını etkiler. Serviks kanseri için bilinen risk faktörleri şunlardır:

• HPV (İnsan papilloma virüsü) enfeksiyonu – İnsan papilloma virüsü (HPV) ile enfeksiyon, rahim ağzı kanseri için en önemli risk faktörüdür. HPV’nin 150'den fazla alt tipi vardır ve bunların yarıya yakını insanlarda genital bölgede enfeksiyon yapabiliyor. Bazı tipler (tip 6, 11, 30, 40, 42, 43, 44, 54, 55, 62, 61, 72, 81, 84, 87, 90, 91), daha yaygın olarak genital ve anal bölge de dahil olmak üzere vücudun farklı bölgelerinde papillom (siğil) adı verilen oluşumlara neden olurlar. Bunlara düşük riskli HPV türleri denir çünkü nadiren kanserle bağlantılıdırlar. Bir grup HPV türü ise yüksek (ya da olası yüksek*) riskli tipler olarak adlandırılır (tip 16, 18, 26*, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 53*, 56, 58, 59, 66*, 68, 70*, 73*, 82); çünkü bunlar kadınlarda serviks, vulva ve vajina kanseri, erkeklerde penis kanseri ve her iki cinste anüs, ağız ve boğaz kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanser türleri ile güçlü bir şekilde bağlantılıdırlar.
• Cinsel öykü – Erken yaşta cinsel aktiviteye başlamak (özellikle 18 yaşından önce), birden çok cinsel partnere sahip olmak ve yüksek riskli (HPV enfeksiyonu olan veya birçok cinsel partneri olan) bir partnere sahip olmak riski artırır.
• Klamidya ve HSV-2 enfeksiyonları
• Vulvar ve vajinal kanser öncüsü hastalık (VIN, VAIN) ya da kanser öyküsü 
• Sigara içmek
• Oral kontraseptifler (doğum kontrol hapları)
• Zayıflamış bağışıklık sistemi (kronik immunsupresyon)
• Çok doğum yapmış olmak
• İlk gebeliğin genç yaşta olması
• Düşük sosyo-ekonomik durum
• Beslenme yetersizliği ve meyve-sebze içeriği düşük bir diyet
• Obezite veya aşırı kilolu olmak
• Dietilstilbestrol (DES) maruziyeti (anne karnındayken)
• Aile öyküsü

BELİRTİLER, TANI & EVRELER

Erken serviks kanseri veya servikal kanser öncüsü hastalığı olan kadınlarda çoğunlukla hiçbir semptom görülmez. Serviks kanserine sahip olan kadınların ortalama %20’sinde hiçbir semptom olmayabilir. Semptomlar genellikle kanser büyüyüp yakındaki dokuya/dokulara yayılana kadar başlamaz. Belli oranda ilerlemiş hastalığı olanlarda ise en yaygın semptomlar şunlardır:

• Anormal vajinal kanama – örneğin vajinal ilişkiden sonra kanama, menopozdan sonra kanama, adet dönemleri arasında kanama ve lekelenme veya adet dönemlerinin normalden daha uzun veya daha ağır olması gibi.
• Vajinadan alışılmadık bir akıntı (sulu ve kanlı bir vajinal akıntı).
• Cinsel ilişki sırasında ağrı veya rahatsızlık
• Pelvik/abdominal ağrı (ilerlemiş hatalıkta)
• Bacaklarda şişlik (ilerlemiş hastalıkta)
• İdrar veya defekasyon problemleri (ilerlemiş hastalıkta): ağrılı defekasyon, defekasyon sırasında kanama, idrarda kan, zor ve ağrılı idrar yapma vb.
• Yorgunluk, kilo kaybı, iştah kaybı (ilerlemiş hastalıkta)

Rahim ağzı kanseri için tanı yöntemleri şunlardır:

• Tıbbi öykü ve fizik muayene
• Kolposkopi
• Servikal biyopsi – Servikal kanser öncüsü lezyonları ve kanserleri teşhis etmek için çeşitli biyopsi türleri kullanılabilir. Bunlar punch biyopsi, endoservikal küretaj (ECC) ve kon biyopsisi (konizasyon)'dur. Kon biyopsileri için yaygın olarak kullanılan yöntemler, transformasyon bölgesinin büyük geniş loop eksizyonu (LLETZ) olarak da adlandırılan loop elektrocerrahi eksizyon prosedürü (LEEP) ve soğuk konizasyondur. İlki için elektrikle ısıtılmış halka şeklinde teller kullanılır ve işlem lokal anestezi altında doktor ofisinde yapılabilir. Soğuk konizasyonda ise dokuyu çıkarmak için ısıtılmış tel yerine bistüri (neşter) veya lazer kullanılır ve işlem hastanede (genel ya da epidural anestezi altında) yapılır. Kon biyopsilerinin olası komplikasyonları arasında kanama, enfeksiyon ve servikal stenoz (darlık) yer alır. Kon biyopsisi yaptırmış olmak çoğu kadının hamile kalmasını engellemez, ancak büyük miktarda doku çıkarılmışsa erken doğum yapma riski yüksek olabilir.
• Anestezi altında pelvik muayene, sistoskopi ve proktoskopi
• Görüntüleme çalışmaları

Rahim ağzı kanseri için “klinik evre” kullanılır ve bu, doktorun fizik muayenesi, biyopsiler, görüntüleme testleri ve bazı durumlarda yapılan sistoskopi ve proktoskopi gibi başka testlerin sonuçlarına dayanır. Ameliyat yapılırsa, ameliyattaki bulgulardan ayrıca “patolojik evre” (cerrahi evre) belirlenebilir, ancak bu klinik evreyi değiştirmez ve tedavi planı klinik evre temelinde yapılır. Rahim ağzı kanserinin FIGO (Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu) evreleri şu şekildedir:

• Evre I (IA1, IA2, IB1, IB2 ve IB3 şeklinde alt evreleri vardır)- Kanser hücreleri servikste sınırlıdır. Yakındaki lenf düğümlerine ve uzak bölgelere yayılmamıştır.
• Evre II (IIA1, IIA2 ve IIB alt evreleri vardır)- Kanser serviks ve rahmin ötesine (üst vajinaya veya parametriuma) büyümüştür, ancak pelvis duvarlarına veya vajinanın alt kısmına yayılmamıştır.
• Evre III (IIIA, IIIB, IIIC1 ve IIIC2 alt evreleri vardır) - Kanser vajinanın alt kısmına veya pelvis yan duvarlarına yayılmıştır. Kanser, üreterleri (böbreklerden mesaneye idrar taşıyan tüpler) bloke ediyor olabilir.
• Evre IV (IVA ve IVB şeklinde iki alt evresi vardır) - Kanser mesaneye veya rektuma ulaşmıştır veya akciğerler, kemikler veya uzak lenf düğümleri gibi uzak organlara/bölgelere metastaz yapmıştır.

TEDAVİ & SONUÇLAR

Rahim ağzı kanserinin evresi tedavi seçiminde en önemli faktördür. Ancak kanserin serviks içindeki tam yeri, kanserin türü (squamoz hücreli veya adenokarsinom), yaşınız ve genel sağlığınız ve gelecekte çocuk sahibi olmak isteyip istemediğiniz gibi diğer faktörler de tedavi seçeneklerinizi etkileyebilir.

Evre IA1, IA2 Serviks Kanseri Tedavisi

Bu evreler için tedavi, çocuk sahibi olmak (doğurganlığı sürdürmek) isteyip istemediğinize ve kanserin kan veya lenf damarlarına invazyon (lenfovasküler invazyon-LVSI) gösterip göstermediğine bağlıdır.

 Evre IA1 olan tüm kadınlarda (doğurganlığını korumak istemeyenler de dahil) “konizasyon (kon biyopsisi)” veya “basit trakelektomi” yeterli tedavidir. Koninin kenarları kanser hücresi içermiyorsa (negatif cerrahi sınırlar), kanser tekrarlamadığı sürece kadın daha fazla tedavi olmaksızın yakından izlenebilir. Kon biyopsisinin kenarlarında kanser hücreleri varsa (pozitif sınır), geride kanser kalmış olabilir. Bu, tekrar kon biyopsisi veya radikal trakelektomi ile tedavi edilebilir. Evre IA1 hastalıkta LVSI negatif olanlara lenf nodu değerlendirmesi gerekmez, fakat LVSI pozitif olanlara SLNB düşünülebilir. Evre IA2’de ise konizasyon, basit trakelektomi, radikal trakelektomi veya basit histerektomi (doğurganlığını sürdürmek istemeyen kadınlar için) uygulanabilir. Özellikle LVSI pozitif olanlarda lenf nodlarının patolojik değerlendirmesi de yapılmalıdır.

Evre IB1, IB2 ve IIA1 Serviks Kanseri Tedavisi

Doğurganlığını sürdürmek istemeyen Evre IB1 kadınlar ve diğer (Evre IB2 ve IIA1) tüm kadınlar için seçilecek tedavi pelvik ve bazen de para-aortik lenf düğümlerinin çıkarılması ile birlikte radikal histerektomidir. Tümör büyükse veya rahim, mesane ve vajinayı destekleyen bağ dokusunu (stromayı) istila ediyorsa yine de definitif “kemoradyoterapi (KTRT)” bir seçenek olarak tartışılabilir. Ayrıca kadın ameliyat için yeterince sağlıklı değilse veya ameliyat istemediğine karar verirse, KTRT verilebilir.

 Radikal histerektomi sonrası patolojik değerlendirmede kanser parametrium adı verilen rahmin yanındaki dokulara veya herhangi bir lenf düğümüne yayılmışsa veya çıkarılan dokuda pozitif sınırlar varsa (yüksek risk grubu), genellikle kemoterapi ile birlikte dış radyasyon tedavisi (KTRT) önerilir. Bazı durumlarda kemoradyasyon tamamlandıktan sonra ek olarak brakiterapi de önerilebilir. Orta (intermediate) risk grubu (>4 cm tümör çapı, LVSI ve derin stromal invazyon bulgularından en az ikisine sahip) hastalara ise tek başına (kemoterapisiz) adjuvant radyoterapi verilir. Diğer (düşük riskli) hastalara ise adjuvant tedavi verilmez.

Evre IB3-IVA (Lokal İleri) Serviks Kanseri Tedavisi

Bu evrelerde temel tedavi primer kemoradyasyon (KTRT) olmakla birlikte IB3 ve IIA olgular için pelvik lenf düğümü diseksiyonu ve para-aortik lenf düğümü örneklemesi ile birlikte radikal histerektomi de bir seçenektir. Pozitif cerrahi sınır durumunda veya çıkarılan lenf düğümlerinde kanser hücreleri varsa ameliyatın ardından (adjuvant) radyasyon tedavisi uygulanır ve bu genellikle kemo ile birlikte (kemoradyasyon-KTRT) verilir.

Bu grup hastalarda hastalığın gerçek boyutunu ve pelvik/para-aortik lenf bezi tutulumu olup olmadığını değerlendirmek için tedavi öncesi PET/CT yapılmalıdır.

Primer KTRT uygulanan olgularda yeterli yanıt elde edilemezse (tedavi sonrası servikste rezidüel hastalık varsa) bunu basit histerektomi takip edebilir. Buna ek olarak, bazı merkezler başlangıçta büyük tümör çapı (>7 cm) ve uterus alt segment tutulumu olanlarda tedavi sonrası histerektomiyi rutin olarak yapmaktadırlar.

Kemoterapi cisplatin, carboplatin veya cisplatin + 5 fluorourasil (5FU) olabilir, ama çoğunlukla tek ajan (cisplatin veya carboplatin) tercih edilir. Radyasyon tedavisi dış ışın radyasyonu (EBRT) ve brakiterapiyi içerir.

Lokal iler evre hastalık nedeniyle tedavi gören hastalarda, tedavi bitiminden 3-4 ay sonra genellikle kontrol amaçlı bir PET/CT yaptırılır. Bazı uzmanlar para-aortik tutulum bulgusu olan olgularda patolojik konfirmasyon için lenfadenektomi ya da BT-rehberliğinde biyopsi önerir. Bazıları ise PET/CT pozitifse ileri değerlendirme uygulamaz. Şüpheli veya patolojik konfirme para-aortik nod tutulumu olan hastalara uygulanacak radyoterapi, geniş-saha (extended-field) radyoterapi şeklinde yapılır.

Metastatik (Evre IVB) veya Tekrarlayan Serviks Kanseri Tedavisi

Evre IVB (metastatik) rahim ağzı kanserinde kanser pelvisten vücudun diğer bölgelerine yayılmıştır ve genellikle tedavi edilebilir olarak kabul edilmez. Tedavi çoğu zaman kanserin büyümesini yavaşlatmaya veya semptomları hafifletmeye çalışmak için radyoterapi ile birlikte veya radyoterapi olmaksızın aşağıdaki sistemik tedavi seçeneklerinden birisidir:

• Kemoterapi: Çoğu standart kemo rejimi Paclitaxel (Taxol®), Gemcitabine (Gemzar®) veya Topotecan (Hycamtin®) gibi başka bir ilaçla birlikte bir platin ilacını (Cisplatin veya Carboplatin) içerir.
• Kemoterapi + hedefe yönelik ilaç Bevacizumab (Altuzan® veya Avastin®)
• Hedefe yönelik ilaç Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak®)
• Pembrolizumab (Keytruda®) ile immünoterapi
• Pembrolizumab + Kemoterapi (±Bevacizumab).

Tedaviden sonra tekrar ortaya çıkan kansere nüks (tekrarlayan) kanser denir. Kanser, lokal olarak (rahim ağzı, rahim veya pelvik organların yakını gibi ilk başladığı yerde veya yakınında) veya uzak bölgelerde (akciğerler veya kemik gibi) tekrarlayabilir. Kanser sadece pelvisin merkezinde nüksetmişse (santral nüks), bazı hastalar için pelvik egzenterasyon adı verilen kapsamlı cerrahi bir seçenek ve iyileşme şansı olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almamış hastalardaki lokal ve bölgesel nükslerde radyoterapi (bazen kemoterapi ile birlikte) de bir seçenek olabilir. Eğer cerrahi ya da radyoterapi mümkün değilse, kanserin büyümesini yavaşlatmak veya semptomları hafifletmek için kemoterapi, immünoterapi veya hedefe yönelik ilaç tedavisi kullanılabilir, ancak bunların kanseri tamamen iyileştirmesi beklenmez.

Uzak bölge nüksü olan hastalar ise Evre IVB (metastatik) hastalığı olan hastalarla benzer şekilde tedavi edilir. Bu hastaların hedefe yönelik ilaç tedavileri ve/veya immunoterapiye uygun olup olmadıklarını test etmek için kapsamlı genomik profilleme yapılması önerilir.

Tedavi Başarısı ve Prognoz (sonuçlar)

Rahim ağzı kanseri için 5 yıllık genel sağkalım %65 civarındadır. Fakat bu oran birçok faktöre göre değişkenlik gösterebilir. Serviks kanseri için prognostik ve prediktif faktörler şunlardır:

• Tümör boyutu ve volümü
• Stromal invazyon derinliği  
• Lokal uzanım
• Cerrahi sınırlar
• Çıkarılan lenf nodu sayısı
• Lenf nodlarının durumu
• Evre – Rahim ağzı kanserinde hastalık evresi oldukça önemli bir prognostik faktördür. Erken evre kanser, ileri evre kansere göre daha iyi prognoza sahiptir. Pelvisin yanlarına, rahim çevresindeki bağ dokusuna (parametrium) veya vücudun diğer bölgelerine doğru büyüyen tümörlerin sonuçları, yalnızca rahim ağzında olan kanserden daha kötüdür. 5 yıllık sağkalım lokalize hastalıkta %92 (ör; Evre IA’da %95, IB1’de %90), bölgesel hastalıkta %60 ve metastatik (Evre IVB) hastalıkta %18 civarındadır.
• Lenfovasküler invazyon (LVSI) durumu
• Cerrahi yöntem (açık vs. laparoskopik) – Son yıllarda yapılan çalışalarda laparoskopik (kapalı) cerrahi ile ameliyat edilenlerde prognozun daha kötü olduğu bulunduğundan günümüzde serviks kanseri için çoğunlukla açık cerrahi önerilmektedir.
• Tümör tipi (Histolojik tip)
• Cerrahinin tedavide yer alıp almaması
• Yaş ve genel sağlık
• Evlilik durumu
• Anemi
• Sigara
• HIV durumu – HIV pozitif hastaların prognozu daha kötüdür.
  

Serviks kanseri ve serviks kanseri cerrahisi hakkında daha detaylı bilgi almak için güncel web sitemiz “oncosurgery.com.tr” adresini ziyaret edebilirsiniz.