Prof. Yusuf Yıldırım

• Genetik kanser sendromları ve mutasyonlar – Over kanseri risk arıtışıyla ilgili olduğu blinen bazı genetik sendrom veya mutasyonlar vardır. Bunlar: Herediter Meme-Over Kanseri (HMOK) Sendromu, Lynch Sendromu (Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser-HNPCC), Peutz-Jegher Sendromu, BRCA1/2 mutasyonu dışındaki HR (homolog rekombinasyon) gen mutasyonları ve MAP (MUTYH İlişkili Polipozis)'dir.
• Over kanseri aile öyküsü
• İleri yaş 
• Kanser geçmişinin olması 
• İnfertilite ve IVF (tüp bebek) öyküsü
• Doğum yapmamış olmak
• Pelvik radyoterapi öyküsü
• Endometriozis – Endometrioid, clear-cell (berrak/şeffaf hücreli) ve low-grade (düşük dereceli) seröz tipteki over kanserlerinin artmış riski söz konusudur
• Sigara – Müsinöz tip epitelyal over kanserleri için risk artışı yaptığını bildiren çalışmalar mevcuttur.
• Etkisi tartışmalı olan faktörler – Obezite, diyabet, vb.

BELİRTİLER, TANI & EVRELEME

Erken evre over kanseri dikkate değer herhangi bir semptoma neden olmayabilir. İlerlemiş hastalıkta ise semptomlar çok çeşitli ve non-spesifik (başka hastalıkları düşündürecek şekilde) olabilir. Sık görülen semptomlar:

• Karın ağrısı / pelvik ağrı
• Pelvik baskı veya rahatsızlık hissi
• Karında şişkinlik veya gerginlik hissi
• Defekasyon sonrası rahatlayamama
• Karında şişlik (kitle veya assite bağlı karın çapının artması)
• Yeme güçlüğü, hazımsızlık, çabuk doyma hissi
• Bağırsak alışkanlığında değişiklik (kabızlık, ishal vb.)
• Sık ve ani idrara çıkma ihtiyacı
• Cinsel ilişki sırasında ağrı.

Tanıda fizik muayene, kandaki tümör belirteçleri (tümör markerlar), görüntüleme yöntemleri ve nadiren de biyopsi ve sitolojik incelemelerden faydalanılır. Bazen tanıyı kesinleştirme, hastalığın yaygınlığını belirleme ve operabilite (ameliyat olabilirlik) kararı için laparoskopi yapılabilir. Fakat çoğu zaman ameliyat öncesi bir tanıya ihtiyaç duyulmaz ve over kanserinin kesin tanısı, evreleme ve cerrahi tedavi için yapılan laparotomide konur. Over kanseri tanısını koymada kullanılan test ve işlemler:

• Fizik muayene (pelvik, abdominal, genel)
• Tümör belirteçleri (markerlar) – Kanda bakılan bir protein olan ve over kanserinde yükselebilen CA-125 (cancer antigene-125) en sık araştırılan markerdır. İleri evre hastalığa sahip olanların %90’ında, Evre 1 hastalığa sahip olanların ise %50’sinde Ca125 yüksek bulunur. Ca125 seviyeleri ile hastalık yaygınlığı ve tümör yükü arasında genel olarak pozitif korelasyon bulunmaktadır. Bazı çalışmalarda Ca125 düzeylerinin prognostik (hastalık ve tedavi sonuçlarını tahmin edici) olabileceği de bildirilmektedir. ACOG (Amerikan Jinekologlar Birliği), adneksiyal (yumurtalık) kitlesi olup kan CA125 düzeyi menopoz öncesi dönemde 200 IU/ml, menopoz sonrası dönemde ise 35 IU/ml’nin üzerinde olan hastaların kesin tanı ve uygun yönetim için bir Jinekolojik Onkolog’a yönlendirilmesini önermektedir. 
• Görüntüleme yöntemleri (abdominal/vajinal ultrason ve ileri görüntüleme testleri)
• Endoskopik incelemeler (kolonoskopi, gastroskopi)
• Meme incelemesi
• Endometrial biyopsi
• Sitolojik inceleme
• Perkütan (dışarıdan) biyopsi teknikleri
• Laparoskopi
• Laparotomi.

Birçok farklı problem (özellikle genç kadınlarda) over kanserini taklit edebilir veya over kanseri ile karışabilir. Muayene, ultrason, tümör belirteçleri ve ileri görüntüleme testlerine rağmen yine de bazen over kanseri ile iyi huylu bir hastalığı birbirinden ayırt etmek laparotomi (ya da laparoskopi) yapmaksızın mümkün olmayabilir. Over kanseri ayırıcı tanısında dikkate alınması gereken (over kanseri ile karışabilen) bazı durumlar:

• İyi huylu over tümörleri (ör: kistadenom, teratom)
• Fonksiyonel over kistleri (ör: korpus hemorajikum kisti, follikül kisti)
• Endometriozis ve çikolata kistleri
• Over torsiyonu (dönmesi)
• Tubo-ovaryen abse
• Saplı (subseröz) miyomlar
• Pelvik (karın alt bölgesinde yerleşmiş) böbrek
• Kolon kanseri
• Kolon divertikülü
• Endometrium (rahim) kanseri
• Diğer kanserlerin (mide, kolon, pankreas, meme vs) overe metastazı.

• Evre 1 – Tümör bir veya iki overde sınırlıdır, bölgesel (pelvik veya para-aortik) lenf bezi tutulumu ve uzak metastaz yoktur, fakat over yüzeyinde ve periton yıkama sıvısında tümör hücresi bulunabilir (T1-N0-M0). Üç alt evresi vardır: Evre 1A, Evre 1B ve Evre 1C.
• Evre 2 – Pelvik (komşu organlara ya da pelvik peritona) yayılım mevcut. Lenf bezlerine ve pelvis dışına yayılım yoktur (T2-N0-M0). İki alt evresi vardır: Evre 2A ve Evre 2B.
• Evre 3 – Pelvis dışı periton yayılımı mevcut veya bölgesel (pelvik ve/veya paraaortik) lenf bezi tutulumu var (T1/2-N1-M0 veya T3-N0/1-M0). Üç alt evresi vardır: Evre 3A, Evre 3B ve Evre 3C.
• Evre 4 – Peritoneal yayılım dışında bir metastaz mevcuttur (herhangi bir T-herhangi bir N-M1). İki alt evresi vardır: Evre 4A ve Evre 4B.

TEDAVİSİ & SONUÇLAR

Over kanseri tedavisi genellikle cerrahi ve kemoterapinin kombinasyonundan oluşur. Standard yaklaşım, gözle görünür tümörlü dokuların ve tümörün potansiyel yayılım alanlarının cerrahi olarak çıkartılması ve bunu takip eden sistemik (damar yoluyla) kemoterapidir. Diğer tedavi yöntemleri hedefe yönelik (akıllı) ilaç tedavisi, immunoterapi, hormon tedavisi ve nadiren de radyoterapidir.,

Tedaviyi yönlendirmede klinik, cerrahi ve patolojik veriler ve ek olarak çeşitli biomarkerlar (biomarker testing: genomik/moleküler/mutasyonel profilleme veya testing) kullanılır.

Germline (doğuştan gelen ve tüm hücrelerde bulunan) ya da somatik (sadece tümör hücrelerinde bulunan ve sonradan gelişen) BRCA mutasyonu (ve/veya HRD pozitifliği) PARP inhibitörü grubu hedefe yönelik ilaçlara yanıt için iyi bir markerdır. Bu yüzden over kanserli tüm hastalarda germline BRCA mutasyonu araştırılmalıdır. Eğer germline mutasyon saptanmazsa mutlaka somatik BRCA mutasyon araştırması yapılmalıdır. Tümör mutasyon yükü (TMB), tümördeki toplam mutasyon sayısına atıfta bulunan bir tanımlama olup tümördeki edinilmiş somatik mutasyonların sayısını belirler. TMB-H (tümör mutasyon yükü yüksek) olan tümörler kanser immunoterapisinden fayda görmektedir. İmmunoterapi için kullanılan diğer biyomarkerlar MSI/MMR ve PD-L1’dir.

Evre 1 Over Kanserinde Tedavi

Başlangıç tedavisi “staging cerrahi”dir. Alt evrelere göre cerrahi tedavi sonrası yaklaşım Grade’e ve alt evrenin ne olduğuna göre değişkenlik gösterir. Evre 1A/1B’de Grade 1 ise ek tedavi verilmeden sadece yakın izlem yapılır. Grade 2 ise yakın izlem veya 3-6 kür kemoterapi (pactitaxel/docetaxel + carboplatin/cisplatin) yapılabilir. Grade 3 ise veya Evre 1C ise 3-6 kür (“high-grade serous” tip kanserde 6 kür) kemoterapi yolu seçilir.

Evre 2-4 Over Kanserinde Tedavi

Sitoredüktif/debulking cerrahiyi (ve uygun olgularda cerrahiye eklenen HIPEC’i) takiben 6 kür kemoterapi verilir. Eş zamanlı (veya kemoterapiyi takiben) VEGF inhibitörü “Bevacizumab (Altuzan®)” verilebilir. Altuzan®, tek başına ya da Olaparib (Lynparza®) ile birlikte 1 yıla kadar sürdürülebilir (“maintenance” tedavi).

Evre3/4 olup genel durumu primer cerrahiye uygun olmayanlara önce 3-4 kür kemoterapi verip ardından (interval) cerrahi yapılabilir. Takiben de 3 kür daha kemoterapi verilir.

Nüks Over Kanserinde Tedavi

Hastanın genel durumu ve hastalığın yeri ve yaygınlığı uygun ise başlangıçta cerrahi tedavi (+/-HIPEC) düşünülmelidir. Cerrahi yapılsın ya da yapılmasın çoğu hasta tekrar kemoterapi alacaktır. Tekrarlama, son kemoterapi kürünün üzerinden 6 aydan fazla bir süre geçtikten sonra ortaya çıkmışsa (platin duyarlı hastalık) bu durumda genellikle başlangıçta verilmiş olan Palitaxel + Carboplatin kemoterapisi yeniden verilir. Bunun dışındaki durumlarda farklı kemoterapi ajanları düşünülür. Nüks hastalıkta Bevacizumab (Altuzan®) ve Olaparib (Lynparza®), Niraparib (Zejula®) veya Rucaparib (Rubraca®) gibi PARP inhibitörü grubu hedefe yönelik (akıllı) ilaçlar (“maintenance” tedavi olarak kullanım da dahil) uygulanabilir.  

Over Kanseri Cerrahisi Tipleri

• Evreleme (staging) cerrahisi (“fertility/organ koruyucu cerrahi”yi de içerir)
• Yeniden evreleme cerrahisi (“re-staging” cerrahi): eksik evreleme cerrahisi geçirmiş ya da patoloji raporlarında rastlantısal olarak over kanseri saptanmış hastalar için
• Radikal (sitoredüktif) cerrahi (SRC)
• İkinci bakı (second-look) cerrahi: primer cerrahi sonrası verilen adjuvant kemoterapinin tamamlanmasından 4-6 hafta sonra yapılan “cerrahi ikinci bakı”
• Palyatif cerrahi: semptom gidermek için yapılan cerrahi.

Evreleme (Staging) Cerrahisi

• Assit (karında sıvı birikimi) olup olmadığının kontrolü
• Primer tümörün özellikleri ve kapsül bütünlüğünün kontrolü
• Karşı taraf overin ve uterusun metastatik tümör varlığı açısından muayenesi
• Culde-sac (karnın en çukur noktası)’dan diaframa kadar peritoneal yüzeylerin ve karıniçi organların dikkatli bir incelemesi (gözle ve elle)
• Retroperitoneal lenf bezlerinin değerlendirilmesi.

• Periton (karın zarı) sitolojisi – Assit varsa ondan örnek alınması, yoksa peritondan multipl sitolojik yıkama yapılması 
• Peritoneal biyopsiler – Karın zarında şüpheli alanlar varsa oralardan, yoksa random/rastgele periton biopsileri şeklinde
• TAH-BSO – Rahim, yumurtalıklar ve fallop tüplerinin alınması
• Omentektomi – Mide ile kolon arasındaki karıniçi yağlı dokunun çıkartılması 
• Appendektomi – Müsinöz tümörlerde uygulanabilir
• Retroperitoneal lenf bezi diseksiyonu (RPLND) – Pelvik damarlar, aort ve vena cava gibi büyük damarların etrafındaki lenf bezlerinin çıkartılması.

• Güçlü fertilite arzusu ile birlikte kişinin kendisinin ve ailesinin rızası
• Yakın onkolojik takibi ve ilerideki (doğum yaptıktan sonra) tamamlayıcı cerrahiyi kabul etmesi
• Fertilite geçmişinin olumsuz olmaması (ör: tekrarlayan başarısız IVF denemeleri vb olmamalı)
• Yaşın <40 olması ve/veya over rezervinin iyi olması
• Disgenetik gonadlara sahip olmaması
• Tümörün tek taraflı (unilateral) ve overin dışına taşmamış olması (Evre 1A).

Radikal (Sitoredüktif/Debulking) Cerrahi

• Peritonektomi: anterior parietal, parakolik, pelvik, diafragmatik, bursa omentalis, hepato-duodenal ligament
• Kolon rezeksiyonu (kolostomi ile beraber veya kolostomisiz)
• İnce barsak rezeksiyonları (jejunostomi/ileostomi ile beraber veya değil)
• Karaciğer rezeksiyonları: metastazektomi, segmentektomi, sağ/sol hepatektomi vb.
• Kolesistektomi (safra kesesinin alınması)
• Splenektomi (dalak alınması)
• Distal pankreatektomi (pankreas kuyruk bölümünün alınması)
• Parsiyel gastrektomi (kısmi mide alınması)
• Üriner (idrar) sistem rezeksiyonu
• Sürrenal (böbreküstü bezi) rezeksiyon
• Karın duvarı rezeksiyonu
• Diafram tam kat rezeksiyonu
• Plevral (akciğer zarı) hastalığın rezeksiyonu.

Önce “Cerrahi” mi “Kemoterapi” mi?

Genel kondisyonu iyi olan ve karın dışı hastalığı bulunmayan olgularda genellikle “primer (upfront) cerrahi” (evreleme ya da sitoredüktif) ile tedaviye başlanır. Şu grup hastalarda ise “primer cerrahi” yerine neoadjuvant (ameliyat öncesi yardımcı) kemoterapi ile başlamayı tercih ediyoruz:

• Akciğer, kemik veya beyin metastazı
• Yaygın plevral tutulum ya da sitoloji pozitif plevral sıvı
• Çoklu parankimal karaciğer metastazı
• Radyolojik “peritoneal kanser indeksi (PCI)” >20
• Klinik ve radyolojik olarak fikse/unrezektabl hastalık
• Tahmini operasyon süresi >8 saat
• ECOG performansı ≥3 (genel durum çok kötü).

Cerrahiye HIPEC (Sıcak Kemoterapi) Eklenmesi

Standard bir yaklaşım olmamakla birlikte, özellikle Evre 3 ya da nüks hastalıkta cerrahiye “Karın İçi Sıcak Kemoterapi” (HIPEC-Hipertermik İntraperitoneal Kemoterapi) şeklindeki bölgesel kemoterapi eklenmesi söz konusu olabilir. Bunun için hastanın medikal/cerrahi performansının uygun olması ve cerrahi sonrası hastalık yükünün “minimal rezidüel hastalık” (gözle görünür en büyük tümör kalıntısının çapı ≤2.5 mm) veya “mikroskobik” (gözle görünür tümör yok) duruma getirilmiş olması gerekir.

İşlem genellikle 2 giriş ve 2 çıkış kanülü üzerinden, 2-4 lt sıvı ile, ortalama 42°C ısıda çeşitli kemoterapi ilaçlarının karın içerisinde 30-120 dk süreyle kapalı bir ortamda sirküle edilmesi (dolaştırılması) şeklinde uygulanmaktadır.

HIPEC için ideal zamanlama tartışmalı bir husustur. Frontline (ilk tanıda), interval (3-4 kemoterapi sonrası yapılan cerrahide), konsolidan (başlangıç tedavi tamamlandıktan sonra yapılacak cerrahi second-look sırasında) veya nükste uygulamanın daha uygun olacağını savunanlar vardır.

HIPEC, belli komplikasyon ve risklere (%15-20 ciddi komplikasyon ve %1-5 mortalite) sahip olsa da seçilmiş olgularda ortalama 12 ay kadar ilave bir sağkalım avantajı sağlayabilir.

Cerrahiyi Kim Yapmalı?

Birbiri ile de ilişkili olan şu 3 faktörün over kanseri cerrahisinde çok önemli olduğu kanıtlanmıştır. Bunlar; cerrahi sonrası rezidüel (kalıntı) hastalık miktarı, cerrahın uzmanlık seviyesi ve volümü ve cerrahinin gerçekleştirildiği hastanenin sağlık bakım standardlarıdır. Rezidüel hastalık miktarı açısından bakıldığında:

• Maksimal/komplet sitoredüksiyon (gözle görülür kalıntı yok): Mükemmel sağkalım sonuçları sağlar
• Optimal sitoredüksiyon (minimal rezidü = en büyük rezidü ≤2.5 mm): İyi sağkalım sonuçları sağlar
• Optimal sitoredüksiyon (en büyük rezidü ≤5mm): Orta dereceli sağkalım sonuçları sağlar
• Suboptimal sitoredüksiyon (en büyük rezidü >5 mm): Kötü sağkalım sonuçları ile birliktedir.

Yapılan birçok araştırma göstermiştir ki hem erken hem de ileri evre over kanserli hastaların ilk ameliyatlarının deneyimli ve yüksek volümlü bir “Jinekolojik Onkolog” tarafından yapılması sağkalımı artırmaktadır. Ancak, ne yazık ki, over kanserli kadınlar Avrupa ve Amerika da bile yüksek oranda standartların altında ve optimal olmayan koşullarda bakım almaktadır. Norveç ve ABD’den yayınlanan çalışmalar, hastaların %50’den azının uygun merkezlerde ve uygun cerrahlarca opere edildiğini ve bu durumun sağkalımı olumsuz etkilediğini ortaya koymuştur. Over kanseri, biyolojik davranışı ve doğası gereği sadece genital organları değil aynı zamanda birçok karıniçi organı etkileyebilen bir “periton yüzey kanseri”dir ve bu nedenle de cerrahisi spesifik uzmanlık gerektiren bir hastalıktır. Over kanseri cerrahisi bu alanda uzmanlaşmış, deneyimli ve yüksek volümlü Jinekolojik Onkolojik Cerrahlarca yapıldığında:

• Ameliyat süresi daha kısa
• Komplikasyon oranı daha az
• Olası bir komplikasyonun erken tanınması ve düzeltilmesi oranı daha fazla 
• Yeniden ameliyat oranları daha az
• Yoğun bakım ihtiyacı ve yoğun bakımda kalma süresi daha az
• Ameliyata bağlı ölüm oranları %70 daha az
• Ameliyat sırasında tümör saçılması ve yayılması daha az
• Optimal cerrahi oranları daha fazla
• Nüks daha az
• Sağkalım süresi daha uzun
• Uzun süreli sağkalım şansı daha fazla.

Over kanseri cerrahinizi gerçekleştirecek cerrahın; uzmanlık alanını, mesleki deneyim süresini, yeterli “onkolojik cerrahi” nosyona sahip olup olmadığını, kanser spesifik çalışıp çalışmadığını, cerrahi volümünü (yılda kaç over kanseri cerrahisi gerçekleştirdiğini), ameliyat sırasında ve sonrasında çıkabilecek sorunları yönetebilme yetkinliğine sahip olup olmadığını ve bu cerrahi için uygun alt yapıda bir hastaneyle çalışıp çalışmadığını sorgulamanız ve araştırmanız önemlidir. Prof Dr Yusuf Yıldırım, Jinekolojik Onkoloji uzmanlığının yanı sıra Genel Cerrahi Onkoloji uzmanlığının da bulunmasıyla, over kanseri cerrahisinde eşsiz bir konuma sahiptir. Bu alanda 23 yıldan fazla tecrübeye sahip olup gerçekleştirmiş olduğu binlerce over kanseri cerrahisi vakasıyla Türkiye’nin en yüksek volümlü cerrahlarındandır. Ayrıca bölgesel sıcak kemoterapi (HIPEC) uygulamalarına öncülük etmiş, over kanseriyle ilgili uluslararası çok merkezli araştırmalarda bulunmuş, yenilikler yapmış ve yandal uzmanlık eğitimleri vermiştir. Ameliyatlarını yüksek standartlara sahip uluslararası akreditasyonlu hastanede yapmaktadır.

Tedavi Başarısı ve Prognoz (sonuçlar) 

Over kanserinde prognoz hasta, hastalık ve tedavi ile ilişkili birçok faktöre bağlı olarak değişkenlik gösterir. Her hastada tümör biyolojisinin, kansere karşı koyan mekanizmanın ve tedaviye verilen yanıtın farklı olabileceğini ve Evre 4 hastalıkta bile bazen uzun süreli bir sağkalım elde edilebildiğini belirtmem gerekir. Hatta nadir de olsa tümörün kendiliğinden gerilemesi (spontan regresyon) de söz konusudur. O yüzden hastaların, hangi evre hastalığa sahip olurlarsa olsunlar, umutsuzluğa kapılmadan uygun tedavi süreçlerine iştirak etmeleri ve moral-motivasyonlarını yüksek tutmaları önemlidir. Over kanserinde başlıca prognostik faktörler şunlardır:

• Evre (hastalığın yaygınlığı) – İnvaziv epitelyal over kanserlerinde evre önemli bir prognostik faktör olup evrelere göre 5-yıllık sağkalım oranları sırasıyla Evre 1/2/3/4’te %90, %75, %45 ve %15 civarındadır.
• Cerrahinin optimalitesi ve cerrahi sonrası rezidü (kalıntı) miktarı – Cerrahi sonrası geniş rezidü hastalık (suboptimal sitoredüksiyon) kötü prognozla ilişkilidir. İlk cerrahinin deneyimli Jinekolojik Onkolog’larca gerçekleştirildiği olgularda optimal cerrahi oranları ve dolaysıyla uzun süreli sağkalım şansı daha yüksektir.
• Tümör tipi ve grade – “Yüksek grade” ve “clear-cell histoloji” olumsuz göstergelerdendir.
• Tümörün genomik/moleküler profili (biomarker testing sonuçları) – Tümör mutasyon profili (ör; TP53 mutasyonu ve diğer mutasyonlar) tedaviye cevap ve prognoz hakkında fikir verebilir.
• CA125 düzeyi – Preoperatif (ameliyat öncesi) Ca125 düzeyinin prognoz ile bağlantısı tartışmalı olmakla birlikte, ameliyattan sonra ve kemoterapi sırasında beklenen CA125 düşüşünün olmaması olumsuz gidişatla ilişkili görünmektedir.
• Yaş ve performans durumu – Yaşı 65’in üzerinde olan ve genel yaşam kalite skoru ve fiziksel performansı düşük hastalarda prognoz daha kötüdür.
• Bakım koşulları ve psiko-sosyal destek düzeyi – İyi bakım koşullarına sahip ve psiko-sosyal desteği yüksek hastalarda tedavi sonuçları daha iyidir.

Over kanseri ve over kanseri cerrahisi hakkında daha detaylı bilgi almak için güncel web sitemiz “oncosurgery.com.tr” adresini ziyaret edebilirsiniz.